Penyelesaian suntikan: teknologi pembuatan, keperluan dan kualiti

2024 Pengarang: Curtis Blomfield | [email protected]. Diubah suai terakhir: 2023-12-16 21:25

Penyelesaian suntikan digunakan secara meluas dalam amalan terapeutik. Untuk penyediaannya, beberapa bentuk dos digunakan - larutan, penggantungan, emulsi, serbuk, tablet, jisim berliang, dibubarkan segera sebelum pentadbiran parenteral. Pengeluaran ubat tersebut dijalankan dengan mengambil kira keperluan kemandulan, bukan pyrogenicity, ketiadaan kekotoran mekanikal dan fisiologi.

Skim teknologi

Teknologi pengeluaran industri penyelesaian suntikan dan ubat berdasarkannya termasuk beberapa peringkat:

1. Pra-proses: penyediaan ampul, penyediaan bekas, vial, bahan penutup, pelarut, penyediaan premis, penapis dan kakitangan.
2. Penghasilan langsung larutan: pencairan bahan perubatan, penstabil, pengawet dan sebatian tambahan lain; menapis penyelesaian.
3. Ampouling - mengisi ampul, vial, pengedap atau penutupnya.
4. Pensterilan.
5. Ujian kebocoran.
6. Kawalan kualiti.
7. Menulis, melabel.
8. Pembungkusan dan pelabelan bekas.

Keperluan

Keperluan utama untuk penyelesaian suntikan adalah seperti berikut:

• kemandulan (tiada kekotoran mikrobiologi tidak dinyatakan dalam spesifikasi);
• tidak toksik;
• ketulenan berbanding dengan kekotoran mekanikal;
• bukan pirogenik (pengecualian bahan buangan mikroorganisma, atau pirogen);
• fisiologi.

Fisiologi penyelesaian difahami sebagai gabungan beberapa parameter yang membolehkannya digunakan untuk manusia:

• isotonisitas (tekanan osmotik);
• isohidrasi (kandungan ion dan unsur surih tertentu);
• isoviskositi;
• isoionisitas (kekekalan kepekatan ion hidrogen, pH~7, 36).

Penyelesaian sedemikian boleh menyokong fungsi normal sel, tisu dan organ serta tidak menyebabkan perubahan patologi dalam tubuh manusia.

Keadaan aseptik

Penyediaan larutan suntikan dijalankan pada tahap ketulenan alam sekitar yang tinggi. Keperluan untuk keadaan aseptik dikawal oleh piawaian GMP antarabangsa. Klasifikasi kebersihan premis industri mengikut dokumen peraturan ini dijalankan di dua negeri: dengan dan tanpa kakitangan yang bekerja. Bilik Kelas A adalah yang paling bersih.

Kandungankomponen mikrobiologi dalam bilik tersebut tidak boleh melebihi satu daripada empat parameter (unit ukuran ditunjukkan dalam kurungan):

• di udara (unit pembentuk koloni per m³3);
• pemendapan pada wafer Ø90 mm (CFU untuk 4 jam pengukuran);
• pada plat sesentuh Ø55 mm (CFU setiap 1 plat);
• pada lima jari bersarung tangan (CFU).

Di premis kumpulan A, jenis kerja berikut untuk pembuatan larutan suntikan dilakukan:

• memunggah ampul steril (botol) dan bahan pengedap;
• penyelesaian tumpahan;
• memancangkan produk;
• pemasangan penapis untuk pensterilan;
• persampelan kawalan.

Kestabilan

Di bawah penstabilan penyelesaian suntikan difahami sifatnya untuk mengekalkan komposisi dan kepekatan komponen aktif tidak berubah sepanjang masa yang ditentukan oleh jangka hayat standard. Ia bergantung terutamanya pada kualiti pelarut dan sebatian permulaan. Bahan ubat yang merupakan sebahagian daripada penyelesaian mesti mempunyai kelayakan HCh - "tulen kimia", ChDA - "tulen untuk analisis" atau GDI - "sesuai untuk suntikan". Penunjuk ini ditunjukkan pada bungkusan dengan ubat dan dalam dokumentasi yang disertakan.

Penstabilan penyelesaian suntikan dalam teknologi pembuatan farmaseutikal boleh dipertingkatkan dalam beberapa cara:

1. Kaedah fizikal: ketepuan air suntikan dengan karbon dioksida, mengisi ke dalam ampul dalamatmosfera gas lengai.
2. Meningkatkan ketulenan komponen permulaan: air suntikan mendidih dan penyejukan pantas, penghabluran semula, rawatan dengan penjerap.
3. Pengenalan pengawet dan penstabil antimikrob yang boleh diterima.
4. Penggunaan teknologi yang lebih moden - sublimasi, pengeringan vakum, larutan bukan akueus beku dan lain-lain.

Dalam persekitaran yang sangat beralkali dan berasid, proses pensterilan boleh memperhebatkan perubahan kimia. Oleh itu, untuk ubat tersebut, penggunaan penstabil khas adalah langkah yang tidak dapat dielakkan.

Jenis penstabil utama berikut untuk larutan suntikan digunakan dalam farmaseutikal:

• larutan asid hidroklorik;
• natrium hidroksida dan bikarbonat;
• antioksidan (untuk ubat yang mudah teroksida, seperti asid askorbik);
• penstabil khas (larutan glukosa dan lain-lain).

Memastikan kemandulan dan pyrogenicity

Punca utama pencemaran ubat dengan komponen mikrob ialah premis, peralatan, zarah bawaan udara, kakitangan, peralatan dan bahan perubatan, bahan asas dan tambahan, pelarut. Keperluan untuk penyelesaian suntikan mengenai kemandulan (ketiadaan mikroorganisma yang berdaya maju dan spora di dalamnya) disediakan menggunakan langkah teknologi berikut:

• penapisan;
• penjerapan pada sorben;
• mematuhi rejim suhu;
• pendedahan masa yang diperlukan semasa pensterilan;
• pematuhan peraturan aseptik dalam pengeluaran;
• menambah agen antimikrobial.

Pyrogens, apabila ia memasuki katil vaskular, boleh menyebabkan demam pada seseorang. Ini disebabkan oleh kehadiran endotoksin, yang terdapat dalam dinding sel bakteria, kulat dan virus.

Kaedah Pensterilan

Pensterilan larutan suntikan dijalankan dalam beberapa cara dan bergantung kepada komposisi kimia dan sifat ubat suntikan:

• Terma (wap, udara). Hampir semua mikroorganisma patogen mati akibat pendedahan kepada wap basah. Pemprosesan dijalankan pada tekanan berlebihan dan suhu 120-132 °C. Kaedah utama pemprosesan penyelesaian suntikan ialah autoklaf dalam botol pra-steril. Pensterilan udara dilakukan dengan udara kering yang dipanaskan hingga 200°C.
• Kimia (larutan, gas). Untuk tujuan ini, etilena oksida dan campurannya dengan karbon dioksida, freon, metil bromida dan sebatian lain paling kerap digunakan; hidrogen peroksida, asid peracetic dan performik.
• Penapis. Kaedah ini digunakan untuk larutan sensitif suhu dan untuk tujuan pembersihan daripada kekotoran mekanikal. Salah satu teknologi pensterilan moden yang paling berkesan ialah penapisan ultra melalui penapis membran.
• Kaedah sinaran dijalankan dengan menyinari larutan. Sumbernya ialah unsur radioisotop atau pancaran elektron.

Antioksidan

Pengoksidaan dan perubahan dalam sifat larutan suntikan berlaku di bawah pengaruh oksigen yang terkandung dalam udara ampul atau vial, cahaya, suhu, keasidan medium dan faktor lain. Untuk mengelakkan perkara ini berlaku, aktiviti berikut dijalankan:

• pengenalan kepada antioksidan;
• penggunaan komplekson - bahan organik yang mengikat ion logam menjadi kompleks larut air yang stabil;
• mencipta tahap keasidan optimum medium;
• mengurangkan kepekatan oksigen dalam ampul;
• penggunaan pembungkusan kalis cahaya.

Keperluan utama untuk larutan suntikan dengan antioksidan adalah seperti berikut:

• ketidakmudaratan bahan yang digunakan untuk menstabilkan pengoksidaan;
• kemungkinan penggunaan dalam kepekatan minimum;
• keselamatan produk metabolik;
• keterlarutan yang baik.

Semua jenis antioksidan dibahagikan kepada dua kumpulan besar:

• langsung - agen penurun, yang kuasa pengoksidaannya jauh lebih tinggi daripada bahan ubatan yang digunakan;
• tidak langsung (anti-mangkin), mengikat bendasing dalam bentuk kation logam yang merangsang proses oksidatif.

Kumpulan pertama termasuk bahan dengan mekanisme tindakan berikut:

• menghentikan pembentukan radikal (amin aromatik, fenol, naftol);
• hidroperoksida yang merosakkan (sebatian dengan atom S, P, N);
• mengganggu rantai pengoksidaan pada peringkat pembentukan radikal alkil (molekul iodin, kuinon, sebatian nitro).

Antioksidan yang paling biasa digunakan ialah bahan seperti: derivatif fenol, natrium sulfit dan metabisulfit, amina aromatik, rongalit, trilon B, tokoferol, analgin, asid amino, unitiol, polybasic carboxylic dan asid hidroksi (sitrik, salisilik, tartarik), tiourea, sistein dan sebatian lain.

Pengawet

Pengawet ialah eksipien yang berfungsi membentuk kestabilan mikrobiologi larutan suntikan. Mikroorganisma dan produk metaboliknya yang memasuki suntikan menyebabkan pengoksidaan, hidrolisis dan tindak balas lain yang menjejaskan bahan aktif. Pemilihan bahan pengawet terutamanya bergantung pada sifat kimia komponen dadah, pH medium dan kaedah penggunaan dadah. Mereka diperkenalkan ke dalam komposisi kedua-dua peranti perubatan berbilang dos dan satu dos. Penggunaan bahan pengawet bukan pengganti keperluan aseptik.

Terdapat klasifikasi bahan berikut bagi kumpulan ini (kepekatan yang dibenarkan ditunjukkan dalam kurungan):

• Mengikut jenis tindakan: bakteriostatik - phenylethyl alcohol (0.5%), mertiolate, metil parahydroxybenzoate, benzoic, asid sorbik dan lain-lain; bakteria - fenol, kresol.
• Mengikut sifat kimia: bukan organik - air yang mengandungi ion perak (1-10 mg/l); organologam - mertiolat (0.02%),fenilmerkuri asetat (0.02%), fenilmerkuri nitrat (0.004%); organik - minyak pati (anise, laurel, lavender dan lain-lain), alkohol (feniletil, benzil - 2%), hidroksibenzena (0.5%), ester asid benzoik (0.5%), asid organik (benzoik, sorbik - 0, 2%).

Keperluan asas berikut dikenakan kepada bahan pengawet:

• ketiadaan toksik, kesan pemekaan dan kerengsaan dalam kepekatan yang digunakan;
• spektrum antimikrob yang luas;
• keterlarutan yang baik;
• tiada interaksi kimia dengan komponen lain larutan dan pembungkusan;
• kestabilan pada nilai keasidan dan suhu sederhana yang berbeza;
• tiada kesan pada sifat organoleptik (warna, ketelusan).

Pengawet tidak dibenarkan dalam suntikan seperti:

• intracavitary;
• intracardiac;
• intraokular;
• mempunyai akses kepada cecair serebrospinal;
• formulasi dengan dos tunggal lebih daripada 15 ml.

Air untuk suntikan

Air dengan tahap penulenan tinggi digunakan untuk penyediaan larutan suntikan berasaskan air. Peranti moden untuk pengeluarannya termasuk beberapa peringkat pemprosesan:

• pra-pembersihan;
• osmosis terbalik;
• penyahionan;
• turasan (atau ultrafiltrasi dan pensterilan ultraungu).

Air sedia untuk bentuk dos suntikan disimpan selepas penyulingan tidak lebih daripada sehari dalambotol tertutup di bawah keadaan aseptik untuk mengelakkan kemasukan mikroorganisma. Bagi ubat-ubatan yang tidak menyediakan pensterilan, gunakan air steril untuk suntikan, dituangkan ke dalam ampul plastik atau kaca.

Pelarut bukan akueus

Komposisi berikut digunakan sebagai pelarut bukan akueus dalam pembuatan larutan suntikan:

• Minyak lemak individu (pic, aprikot, badam dan lain-lain). Ia diperoleh melalui dehidrasi dan menekan biji benih. Bilangan asid minyak hendaklah tidak lebih daripada 2.5, kerana nilai yang lebih tinggi menyebabkan kerengsaan serabut saraf.
• Pelarut campuran. Ia termasuk campuran minyak sayuran dan pelarut bersama (etil oleat, propilena glikol, benzil benzoat, ester gliserol, alkohol benzil). Kelebihan mereka berbanding kumpulan sebelumnya adalah kuasa larut yang besar. Formulasi sedemikian digunakan dalam penghasilan suntikan dengan bahan yang jarang larut (hormon, vitamin, antibiotik dan lain-lain).

Keburukan pelarut berminyak untuk suntikan termasuk:

• kelikatan meningkat;
• sakit di tapak suntikan;
• penyerapan komposisi berpanjangan;
• kesan sampingan - perkembangan lipogranuloma (tumpuan keradangan kronik).

Jenis pakej

Beberapa jenis pembungkusan digunakan untuk penyelesaian:

• ampul (saiznya boleh dari 0.3 hingga 500 ml);
• vial (terutamanya untuk ubat antibakteria dan organoterapeutik, penyelesaian dengan kelikatan tinggi);
• tiub dengan dua penyumbat;
• tiub picagari dengan jarum;
• bekas dan bekas yang diperbuat daripada plastik.

Penyelesaian suntikan dalam ampul dari segi kelaziman berada di tempat kedua selepas tablet. Menghasilkan 2 jenis ampul - terbuka dan tertutup. Yang terakhir adalah yang paling penting, kerana apabila ia dimeteraikan, penyelesaiannya diasingkan sepenuhnya daripada persekitaran, yang memungkinkan untuk mengeluarkan ubat dengan jangka hayat yang panjang.

Pengeluaran ampul

Selalunya, kaca ampul digunakan untuk pembungkusan suntikan dan penyelesaian infusi. Terdapat dua keperluan utama untuk sifat fizikal dan kimianya:

• Ketelusan untuk kawalan visual kandungan yang mudah (tiada sedimen, kekotoran mekanikal, kerosakan).
• Rintangan kimia.

Kaca kuarza mempunyai prestasi terbaik berbanding penunjuk yang terakhir, tetapi ia mempunyai takat lebur yang sangat tinggi - 1,800 °C. Untuk meningkatkan kualiti teknologinya, sebatian berikut ditambah:

• natrium dan kalium oksida yang mengurangkan refraktori;
• CaO dan MgO untuk rintangan kimia yang lebih baik;
• aluminium oksida dan boron oksida untuk pencegahan pematerian dan keretakan yang lebih baik.

Apabila bersentuhan dengan air dan larutan suntikan, natrium silikat dibasuh keluar dari permukaan ampul kaca, filem yang terdiri daripada asid silisik terbentuk. terutamanya dengan kuatsebatian alkali menghakis kaca. Untuk formulasi ubat yang paling sensitif terhadap perubahan pH (cth. alkaloid), hanya gelas kelas 1 digunakan.

Kilang farmaseutikal moden menghasilkan ampul untuk penyelesaian suntikan menggunakan teknologi di bawah:

• penentukuran tiub kaca (diisih mengikut diameter, panjang dan kelengkungan);
• mencuci dalam ruang dengan air mendidih atau dalam mandian ultrasonik;
• pengeringan dengan udara ditapis panas;
• tiub pemotong, membentuknya pada mesin pembentuk kaca atau mesin separa automatik;
• rawatan haba (penyepuhlindapan dalam relau) untuk menghapuskan tegasan sisa;
• satu set ampul dalam kaset, basuhan berbilang luaran dan dalaman (picagari, pancuran mandian, ultrasonik).

Kawalan

Kualiti penyelesaian suntikan disemak oleh beberapa parameter:

• transparency;
• warna;
• kekurangan kekotoran mekanikal (dikawal dua kali - sebelum dan selepas pensterilan);
• keaslian (analisis kimia komposisi kuantitatif bahan utama dan tambahan);
• pH;
• endotoxin, kemandulan (kawalan air untuk suntikan, produk ubat perantaraan dan akhir);
• isipadu pengisian bekas;
• pembungkusan ketat.

Semak kemasukan mekanikal yang dihasilkan secara visual. Memandangkan kaedah ini adalah subjektif, ralat pengesahan adalah tinggi dan berjumlah kira-kira 30%. Ketiadaan zarah dikawal pula pada latar belakang hitam.(habuk kaca, zarah tidak larut, gentian halus daripada penapis) dan berwarna putih (warna, rangkuman gelap, integriti keseluruhan).

Jenis utama pencemaran larutan suntikan ialah habuk kaca (sehingga 80% daripada jumlah keseluruhan). Ia dibentuk pada peringkat pembuatan berikut:

• pengeluaran ampul;
• potong kapilari;
• rawatan haba.

Zarah kaca yang lebih kecil daripada 1 mikron menembusi melalui dinding saluran darah, dan kemudian ke hampir semua tisu dan organ. Selain kaca, penyelesaian suntikan mungkin mengandungi kemasukan daripada logam, getah, plastik, yang disebabkan oleh kemasukannya daripada permukaan peralatan, bekas, daripada kakitangan perkhidmatan.

Pada peringkat persediaan, ampul dan vial ditolak jika ia tidak memenuhi keperluan pembuatan. Kawalan penyelesaian suntikan dijalankan pada setiap peringkat proses teknologi. Keketatan, kualiti pengedap dan penutup bekas diperiksa dalam beberapa cara:

• menyapu;
• penyelesaian penunjuk (untuk suntikan berdasarkan air);
• larutan sabun (suntikan berasaskan minyak);
• oleh cahaya gas di dalam bekas suntikan akibat pengionan di bawah tindakan medan elektrik.