Dalam beberapa penyakit hemolitik, patologi yang menyebabkan kecenderungan darah yang tidak normal untuk membentuk bekuan darah membentuk kumpulan khas. Peningkatan keupayaan untuk menggumpal mungkin diperolehi atau bersifat genetik. Menurut statistik, penyebab paling biasa trombofilia keturunan adalah mutasi dalam gen F2 dan F5, salah satunya dipanggil "faktor Leiden".
Peningkatan koagulopati kongenital selalu dikaitkan dengan kelainan dalam jumlah atau struktur protein yang terlibat dalam pembekuan darah. Dalam kes mutasi Leiden, ia disebabkan oleh perubahan dalam komposisi asid amino protrombin, yang dikodkan oleh faktor pembekuan F5.
Mutasi Leiden - apakah itu?
Dalam perubatan, sesetengah penyakit dinamakan mengikut punca kejadiannya. Dalam kes ini, sifat nama patologi menunjukkan bahawa mutasi Leiden adalah pelanggaran yang berkaitan dengan perubahan abnormal dalamsebahagian daripada genotip manusia. Secara fenotip, ia menunjukkan dirinya dalam sintesis bentuk abnormal salah satu faktor pembekuan, yang membawa kepada peralihan dalam homeostasis ke arah peningkatan pembekuan darah.
Oleh itu, mutasi Leiden ialah penyakit keturunan, dinyatakan dalam kecenderungan untuk pembentukan bekuan abnormal yang menyumbat saluran darah, dan disebabkan oleh perubahan dalam gen yang mengekod faktor FV. Manifestasi gejala kecacatan ini adalah ciri hanya untuk sebilangan kecil pembawa patologi, tetapi risiko trombosis meningkat dalam semua.
Kekerapan berlakunya mutasi gen F5 (Leiden) adalah sama untuk lelaki dan wanita. Kecacatan keturunan ini adalah punca trombosis dalam 20-60% kes. Di antara seluruh penduduk Eropah, 5% orang mengalami mutasi Leiden.
Ciri umum mutasi
Mutasi Leiden memanifestasikan dirinya dalam polimorfisme gen F5, yang dinyatakan dalam penggantian salah satu nukleotida dengan yang lain. Dalam kes ini, adenine digantikan oleh guanin pada kedudukan G1691A jujukan templat. Akibatnya, pada akhir transkripsi dan terjemahan, protein disintesis, struktur utamanya berbeza daripada versi asal (betul) oleh satu asid amino (arginine digantikan oleh glutamin). Nampaknya sedikit perbezaan, tetapi inilah yang menyebabkan disregulasi pembekuan darah.
Untuk memahami hubungan antara penukaran asid amino dalam protein F5 dan hiperkoagulasi, adalah perlu untuk memahami bagaimana bekuan terbentuk. Perkara utama dalam proses ini ialah penukaran fibrinogen kepada fibrin, yang didahului oleh keseluruhan rantaian tindak balas.
Bagaimanakah bekuan terbentuk?
Pembentukan trombus adalah berdasarkan pempolimeran fibrinogen, yang membawa kepada pembentukan rangkaian tiga dimensi filamen protein bercabang di mana sel darah tersekat. Akibatnya, bekuan terbentuk yang menyumbat kapal. Walau bagaimanapun, molekul fibrinogen mula bersambung antara satu sama lain hanya selepas pengaktifan proteolitik, yang dijalankan oleh protein trombin. Protein inilah yang bertindak sebagai tuas pemusing dalam litar pembekuan darah. Walau bagaimanapun, trombin biasanya terdapat dalam darah dalam bentuk prekursornya, protrombin, yang memerlukan rangkaian keseluruhan tindak balas berturut-turut untuk diaktifkan.
Protein yang terlibat dalam lata ini dipanggil faktor pembekuan. Mereka mempunyai sebutan Rom mengikut susunan penemuan mereka. Kebanyakan faktor adalah protein. Pengaktif untuk setiap pautan seterusnya dalam rantai tindak balas adalah yang sebelumnya.
Pelancaran lata pembekuan bermula dengan kemasukan faktor tisu ke dalam vesel. Pelbagai protein kemudiannya diaktifkan di sepanjang rantai, yang akhirnya membawa kepada penukaran protrombin kepada trombin. Setiap peringkat lata boleh digantung akibat tindakan perencat yang sepadan.
Faktor V
Faktor V ialah protein plasma globular yang terbentuk di dalam hati dan terlibat dalam proses pembekuan. Protein ini berbezadipanggil proaccelerin.
Sebelum pengaktifan trombin, protein FV mempunyai struktur untai tunggal. Selepas pembelahan proteolitik dengan penyingkiran domain-D, molekul memperoleh konformasi dua subunit yang disambungkan oleh ikatan bukan kovalen yang lemah. Bentuk proaccelerin ini dirujuk sebagai FVa.
Protein FV yang diaktifkan bertindak sebagai koenzim untuk faktor pembekuan Xa, yang menukarkan protrombin kepada trombin. Proaccelerin berfungsi sebagai pemangkin untuk tindak balas ini, mempercepatkannya 350,000 kali. Oleh itu, tanpa faktor V, peringkat akhir lata pembekuan akan mengambil masa yang sangat lama.
Mekanisme tindakan patologi mutasi
Protein FV biasa dinyahaktifkan oleh protein C, yang akan bertindak apabila perlu untuk menghentikan pembekuan. Faktor C mengikat tapak FVa tertentu dan menukarkannya kepada bentuk FV, menghentikan pemangkinan pembentukan trombin. Dengan adanya mutasi Leiden, protein disintesis yang tidak terdedah kepada tindakan protein C (APC), kerana penggantian asid amino berlaku tepat di tapak interaksi dengan perencat. Akibatnya, faktor Va tidak boleh dinyahaktifkan, sekali gus mengurangkan keberkesanan peraturan negatif yang diperlukan untuk menghentikan pembentukan bekuan darah dan seterusnya mencairkannya.
Oleh itu, kita boleh menyimpulkan bahawa mutasi Leiden adalah patologi yang menampakkan dirinya melalui penentangan terhadap aktiviti antikoagulan dan dengan itu meningkatkan risiko trombosis. Fenomena ini dipanggil protein-C-rintangan.
Sifat protein mutan
Selain penentangan terhadap protein C, polimorfisme gen F5 memberikan protein yang disintesis berdasarkannya dua lagi sifat:
- keupayaan untuk meningkatkan pengaktifan protrombin;
- peningkatan aktiviti kofaktor berhubung dengan penyahaktifan protein FVIIIa, yang terlibat dalam perencatan pembekuan.
Oleh itu, faktor mutan V secara serentak berfungsi dalam dua arah. Di satu pihak, ia memulakan proses pembekuan darah, dan sebaliknya, ia menghalang protein pengawalseliaan daripada menghentikannya. Tetapi justru mekanisme penindasan (penindasan) yang melindungi tubuh daripada manifestasi patologi banyak tindak balas fisiologi (contohnya, reaksi keradangan).
Oleh itu, kita boleh mengatakan bahawa mutasi Leiden adalah fenomena keturunan yang mengganggu pengawalan bawah pembekuan darah, meningkatkan risiko pembekuan darah yang tidak normal yang berbahaya kepada fungsi normal badan. Dengan patologi sedemikian, salah satu faktor pembekuan sentiasa aktif.
Walau bagaimanapun, setiap saat dan pembentukan bekuan darah yang meluas pada orang sedemikian masih tidak berlaku, kerana banyak protein terlibat dalam pembekuan darah, saling berkaitan antara satu sama lain dan dengan sistem pengawalan. Oleh itu, gangguan kerja satu faktor tidak membawa kepada kegagalan radikal keseluruhan mekanisme perencatan pembekuan. Walau apa pun, faktor V bukanlah tuas kawalan kekunci sistem pembekuan.
Akibatnya, untuk berhujah bahawa mutasi Leiden adalah gangguan genetik yang tidak dapat dielakkan membawa kepada trombofilia,tidak betul, kerana protein tidak bertindak secara langsung, tetapi secara tidak langsung, melalui pelanggaran mekanisme kawalan negatif. Selain mematikan faktor V dalam badan, terdapat cara lain untuk menghentikan proses pembekuan. Oleh itu, mutasi Leiden hanya memburukkan lagi penyahaktifan sistem pembekuan, dan tidak memusnahkannya sepenuhnya.
Selain itu, patologi menunjukkan dirinya hanya apabila pembentukan bekuan darah telah dimulakan oleh sebarang sebab. Sehingga permulaan lata pembekuan, kehadiran protein mutan tidak menyebabkan sebarang perubahan dalam badan.
Patogenesis dan gejala
Dalam kebanyakan kes, mutasi Leiden tidak mempunyai sebarang manifestasi gejala. Pengangkut itu boleh hidup dengan aman, malah tidak mengesyaki kewujudannya. Tetapi kadangkala kehadiran mutasi membawa kepada pembentukan bekuan darah secara berkala. Dalam kes ini, simptom akan bergantung pada lokasi pembekuan darah.
Risiko mengalami trombosis bergantung pada bilangan gen F5 yang bermutasi. Kehadiran satu salinan meningkatkan kemungkinan pembentukan bekuan abnormal sebanyak 8 kali ganda berbanding dengan pemilik genotip biasa di lokus ini. Dalam kes ini, mutasi Leiden dianggap heterozigot. Jika terdapat homozigot dalam genotip (dua salinan gen bermutasi), risiko trombofilia meningkat sehingga 80 kali ganda.
Paling kerap manifestasi gejala mutasi Leiden dicetuskan oleh faktor trombosis lain, termasuk:
- penurunan dalam edaran;
- patologi serius sistem kardiovaskular;
- gaya hidup tidak aktif;
- mengambil terapi penggantian hormon(HRT);
- operasi;
- kehamilan.
Pembekuan tidak normal berlaku dalam 10% pembawa mutasi. Patologi yang paling biasa menunjukkan dirinya dalam DVT (trombosis urat dalam).
Trombosis urat dalam
Trombosis urat dalam paling kerap disetempat di bahagian bawah kaki, tetapi juga boleh berkembang di otak, mata, buah pinggang dan hati. Kejadian pembekuan darah di kaki mungkin disertai dengan:
- bengkak;
- sakit;
- kenaikan suhu;
- kemerahan.
Kadangkala DVT tidak bergejala.
Trombosis urat superfisial
Trombosis urat cetek dengan mutasi Leiden adalah lebih jarang berlaku berbanding urat dalam. Ia biasanya disertai dengan kemerahan, demam dan kelembutan di tempat bekuan.
Pembentukan bekuan dalam paru-paru
Pembentukan bekuan darah dalam paru-paru (sebaliknya embolisme pulmonari) adalah salah satu manifestasi berbahaya mutasi Leiden, disertai dengan gejala seperti:
- sesak nafas secara tiba-tiba;
- sakit dada apabila menarik nafas;
- kahak berdarah apabila batuk;
- takikardia.
Patologi ini adalah komplikasi DVT dan berlaku apabila bekuan darah pecah dari dinding vena dan bergerak melalui bahagian kanan jantung ke paru-paru, menyekat aliran darah.
Bahaya mutasi semasa kehamilan
Semasa kehamilan, mutasi Leidendisertai dengan risiko kecil keguguran atau kelahiran pramatang. Kekerapan fenomena sedemikian pada wanita dengan polimorfisme gen F5 adalah 2-3 kali lebih tinggi. Kehamilan juga meningkatkan risiko trombosis dalam pembawa mutasi.
Sesetengah kajian menunjukkan bahawa kehadiran faktor Leiden meningkatkan kemungkinan mengembangkan pelbagai komplikasi berikut:
- preeklampsia (tekanan darah tinggi);
- pertumbuhan janin yang perlahan;
- pemisahan pramatang plasenta daripada dinding rahim.
Walaupun terdapat risiko ini, kebanyakan wanita yang mengalami mutasi ini mempunyai kehamilan normal. Faktor Leiden malah mempunyai kelebihan yang pasti dalam mengurangkan kemungkinan pendarahan besar selepas bersalin. Walau bagaimanapun, semua wanita dengan mutasi Leiden disyorkan untuk mempunyai pengawasan perubatan yang ketat semasa kehamilan.
Rawatan penyakit
Rawatan mutasi Leiden hanya dijalankan dengan kehadiran trombofilia dan bersifat simptomatik. Tidak mustahil untuk mengecualikan punca penyakit, kerana ubat tidak mempunyai kaedah yang membolehkan anda menukar genom.
Manifestasi patologi mutasi Leiden dihapuskan dengan mengambil antikoagulan. Dalam kes trombosis berulang, ubat ini ditetapkan secara tetap.
