Kajian tentang imuniti antitumor dan penghapusan faktor yang menyebabkan kemerosotannya adalah masalah penting dalam perubatan moden. Neoplasma malignan menduduki salah satu tempat utama antara punca kematian dan kecacatan di negara maju. Biasanya, keseimbangan bilangan sel yang membahagi dan mati dikawal secara semula jadi. Jika pembiakan sel menjadi tidak terkawal, maka tumor malignan timbul. Mekanisme kawalan proses ini oleh sistem imun bergantung kepada beberapa faktor yang menyekat atau merangsang proses pembahagian yang berlebihan.
Perihalan Umum
Di bawah imuniti biasanya difahami sebagai satu set mekanisme perlindungan organisma hidup daripada kesan negatif agen asing. Selalunya, proses ini dikaitkan dengan penyakit berjangkit (bakteria, virus, kulat, protozoal). Walau bagaimanapun, terdapat cara perlindungan lain, salah satunya ialah imuniti antitumor.
Dalam aktiviti mana-mana kehidupanbadan mempunyai saat-saat apabila ia memerlukan pembahagian sel yang cepat (trauma, keradangan, dan lain-lain). Dengan perkembangan tindak balas imun tertentu, bilangan sel yang sensitif terhadap kesan antigen (molekul yang dikaitkan dengan antibodi) meningkat beberapa ribu kali ganda. Dalam proses biasa, selepas selesai tindak balas ini, pembahagian sel yang dipercepatkan berhenti.
Untuk tumor malignan dicirikan oleh pelanggaran mekanisme ini. Pembiakan sel berterusan secara berterusan dan mempunyai watak bebas. Secara beransur-ansur, tisu normal digantikan dalam organ yang terjejas dan tumor tumbuh ke kawasan sekitarnya. Bergerak di sepanjang aliran darah, sel-sel tumor terus membahagi di lokasi lain, yang membawa kepada kemunculan metastasis. Kecacatan dalam pembahagian berterusan ini diwarisi oleh semua keturunan sel tumor. Membran mereka diubah suai sedemikian rupa sehingga tubuh manusia menganggap objek sebagai asing.
Sebaliknya, terdapat cara dalam badan yang boleh menghentikan proses ini - imuniti antitumor. Dalam imunologi, kejadian tumor adalah bukti bahawa pelanggaran mekanisme pertahanan semula jadi telah berlaku.
Sejarah penemuan
Walaupun pada abad ke-18, telah diperhatikan bahawa sesetengah pesakit yang mempunyai penyakit berjangkit telah menghilangkan tumor malignan. Pada akhir abad ke-19, pakar bedah onkologi Amerika William Coley mengenal pasti hubungan antara jangkitan dengan streptokokus hemolitik Streptococcus pyogenes dan pengurangan (dan dalam beberapa kes bahkan kehilangan sepenuhnya) tumor.sifat malignan. Dia membangunkan vaksin kanser berdasarkan bakteria ini untuk merawat pesakit sarkoma. Pada masa itu, mekanisme imuniti antitumor dalam imunologi masih belum diketahui, jadi karya beliau telah mendapat kritikan yang kuat, dan seterusnya dilupakan selama hampir 100 tahun.
Pada pertengahan abad ke-20, didapati bahawa pengenalan makromolekul liposakarida, yang membentuk membran sel mikrob, boleh menyebabkan kematian tumor. Walau bagaimanapun, pada tahun 70-an. abad ke-20 saintis mendapati bahawa proses ini bukan disebabkan oleh liposakarida itu sendiri, tetapi oleh faktor protein (faktor nekrosis tumor, atau TNF), yang dihasilkan oleh jenis sel sistem imun berikut apabila bersentuhan dengan mikrob:
- makrofaj diaktifkan;
- neutrofil;
- T-limfosit;
- sel mast;
- astrocytes;
- sel NK (sel pembunuh semulajadi).
Hubungan antara imuniti dan pembentukan tumor
Fakta berikut memberi keterangan menyokong hubungan antara keadaan imuniti dan perkembangan tumor malignan:
- meningkatkan kelaziman neoplasma sedemikian dalam pesakit imunokompromi, serta pada orang tua (dikaitkan dengan penurunan dalam pertahanan badan);
- pengesanan pada pesakit antibodi spesifik dan sel T yang sensitif kepada antigen tumor;
- kemungkinan pembentukan imuniti antitumor dan penyakit imunoproliferatif (masing-masing dengan pemberian antibodi buatan dan penindasan imun).
Fungsi perlindungan imuniti bukan sahaja terdiri daripada pemusnahan agen asing (virus, kulat dan bakteria), tetapi juga sel mutan dari mana tumor terbentuk. Mereka dicirikan oleh kekhususan antigen, yang bergantung kepada punca neoplasma:
- virus (papilloma, leukemia dan lain-lain);
- karsinogen kimia (metilcholanthrene, benzopyrene, aflatoksin dan lain-lain);
- gangguan endokrin (imunosupresi metabolik);
- faktor persekitaran fizikal (semua jenis sinaran).
Imuniti antitumor semulajadi mempunyai sedikit kesan pada neoplasma malignan yang sudah terbentuk. Ini dikaitkan dengan faktor berikut:
- pertumbuhan pesat tumor, sebelum pengaktifan daya imun;
- pengasingan oleh sel tumor antigen yang mengikat reseptor yang sepadan pada permukaan limfosit pembunuh;
- penindasan imuniti selular oleh neoplasma.
Prinsip operasi
Mekanisme imuniti antitumor dalam sains perubatan masih kurang difahami. Walaupun fungsi perlindungannya telah dikenal pasti, antibodi boleh mencerminkan antigen tumor tanpa menyebabkan kemusnahan sel malignan. Dalam sesetengah kes, imunoterapi malah memberi kesan buruk, menyebabkan pertumbuhan berkembang.
Menurut konsep moden, makrofaj dan sel pembunuh yang diaktifkan memainkan peranan penting dalam proses ini. Satu ciri imuniti antitumor ialah iadicirikan oleh mekanisme interaksi yang kompleks antara organisma perumah dan neoplasma. Terdapat 4 kumpulan faktor utama:
- Antiblastoma - humoral dan selular (limfosit T, TNF, makrofaj, sel NK dan K, antibodi khusus, interferon, interleukin), menyekat perkembangan tumor dan memusnahkan selnya.
- Imunoresistansi neoplasma, atau keupayaannya untuk menentang imuniti antitumor.
- Problastoma: imunosupresif (penekan bahan yang dihasilkan oleh makrofaj dan limfosit; sebatian seperti hormon, interleukin-10, kompleks imun yang beredar, protein kumpulan TGFβ, yang terdiri daripada antigen, antibodi dan komponen pelengkap); meningkatkan imuniti (TNF dihasilkan oleh makrofaj; gamma-interferon, interleukin 2 dan 6, faktor pertumbuhan endothelial; keadaan kekurangan imun).
Mekanisme kesan
Fungsi utama mekanisme efektor imuniti antitumor adalah untuk menyekat dan memusnahkan patogen. Terdapat 2 kumpulan reseptor yang secara selektif mengikat antigen tertentu. Berdasarkan ini, 2 jenis mekanisme efektor juga dibezakan:
- Humoral, berfungsi kerana faktor terlarut (humoral) - antibodi yang mengikat dan mengeluarkan antigen.
- Seluler (bebas antibodi), direalisasikan dengan penyertaan sel-sel sistem imun, yang paling penting ialah T-limfosit, makrofaj, sel NK. Mereka secara langsung memusnahkan sel asing, dijangkiti dan tumor.
Jika sel yang diubah secara patologi mengelakkan kematian di bawah pengaruh mekanisme efektor, maka tempoh keseimbangan antara pembahagiannya dan pengaruh imuniti yang luar biasa mungkin bermula. Dengan perkembangan proses malignan, tisu tumor hilang kawalan mekanisme imun.
Peranan paling penting dalam penindasan pembahagian sel dimainkan oleh 2 jenis limfosit yang mencetuskan proses nekrosis - T-limfosit dan sel NK yang mengenali molekul tekanan yang dikeluarkan oleh neoplasma. T-limfosit terbentuk dalam jangka masa yang lebih lama, dan prekursornya mengenali antigen tumor. Th1-limfosit mencetuskan mekanisme keradangan, yang membawa kepada pengaktifan makrofaj. Produk rembesan yang terakhir menyumbang kepada gangguan bekalan darah tempatan ke tisu, yang juga membawa kepada kematian tisu tumor.
Penyertaan T-limfosit ditunjukkan dalam impregnasi neoplasma malignan dengan sel limfoid, yang memusnahkan selnya melalui pembubaran, atau sitolisis. Pengaktifan limfosit berlaku di bawah tindakan sitokin - molekul maklumat protein, yang dengannya ia menembusi ke dalam tumor bersama-sama.
Gamma-interferon juga sangat penting antara faktor dalaman yang wujud dalam sistem imun badan manusia. Fungsinya adalah seperti berikut:
- Penindasan pembahagian sel tumor.
- Pengaktifan proses kematian terprogram mereka.
- Merangsang pengeluaran sitokin yang menarik T-limfosit ke neoplasma.
- Pengaktifan makrofaj dan perkembangan T-helpers,diperlukan untuk menguatkan imuniti antitumor.
- Penindasan pembentukan saluran darah baru, yang menjejaskan pemakanan tumor dan menyumbang kepada kematian sel-selnya yang lebih cepat.
Imuniti antineoplastik: sebab keberkesanannya yang rendah
Pertumbuhan neoplasma malignan dan ketahanannya terhadap imuniti dijelaskan oleh sebab berikut:
- keupayaan lemah untuk mendorong tindak balas imun dalam antigen tumor;
- survival (pemilihan semula jadi) sel tumor tahan imun;
- pengubahsuaian berterusan antigen;
- kehadiran kapsul dalam tumor;
- rembesan antigen tumor dalam bentuk larut, mengakibatkan penindasan tindak balas imun;
- Lokasi neoplasma di tempat-tempat di mana berlakunya antigen tidak membawa kepada tindak balas imun keradangan (yang dipanggil "penyetempatan istimewa" - sumsum tulang, saraf, endokrin dan sistem pembiakan, timus);
- kehilangan beberapa komponen sistem efektor akibat genetik atau keadaan kekurangan imun yang diperolehi (sekunder);
- pengeluaran faktor problastoma oleh sel tumor yang menyekat imuniti dan menggalakkan pertumbuhan tumor;
- pada bayi baru lahir - ketidakmatangan sistem efektor, mengakibatkan sel tumor tidak dapat dikenal pasti.
Mekanisme ketidakcekapan imuniti antitumor ini membawa kepada fakta bahawa neoplasma menjadi kurang imunogenik dan tidak dirasakan oleh badansebagai unsur asing. Akibatnya, tindak balas perlindungan berkurangan. Mekanisme imun tidak boleh menyebabkan penolakan tumor malignan yang sudah terbentuk.
Ciri
Ciri-ciri imuniti antitumor termasuk:
- Peranan utama dalam tindak balas imun dimainkan oleh T-limfosit, makrofaj dan sel NK yang memusnahkan tisu tumor. Nilai imuniti humoral jauh lebih rendah.
- Antigen kanser dikenali sama ada secara langsung oleh makrofaj dan sel dendritik yang bertanggungjawab untuk imuniti semula jadi dan adaptif, atau melalui pembantu Th1.
- Interaksi antara organisma dan tumor berlaku dalam tiga arah: rintangan semula jadi dan diperolehi terhadap neoplasma malignan, imunosupresi oleh tumor. Gabungan faktor ini membentuk imuniti antitumor.
- Sel malignan dalam proses pemilihan semula jadi memperoleh mekanisme pertahanan terhadap imuniti semula jadi. Fenotip baharu mereka sedang terbentuk, neoplasma sedang berkembang.
Antigen yang berkaitan dengan tumor dibahagikan kepada 2 kumpulan - jenis pertama (ciri pelbagai jenis neoplasma, berasal dari virus) dan yang kedua, sangat spesifik dan ditemui pada semua pesakit dengan tumor jenis ini.
Salah satu ciri umum imuniti antivirus dan antitumor ialah ia bersifat spesifik, iaitu, ditujukan terhadap jenis patogen tertentu dan tidak spesifik (memusnahkan semuaasing kepada badan). Faktor tidak spesifik ialah sel mononuklear dan NK yang diaktifkan di bawah pengaruh interleukin 2 dan interferon, serta sel pembunuh dan sitokin yang diaktifkan limfokin.
Imunodiagnostik
Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, imunodiagnosis neoplasma malignan telah digunakan dalam perubatan. Ia berdasarkan pengesanan sebatian protein berikut dalam darah:
- antigen yang dikaitkan dengan tumor;
- antibodi;
- limfosit mudah terdedah kepada antigen tumor.
- PSA (prostat).
- P-53 (pundi kencing).
- SCC (paru-paru, esofagus, rektum).
- CA-19-9 (pankreas).
- CA-125 (ovari).
- CA-15-3 (kelenjar susu).
Walau bagaimanapun, antibodi kepada antigen tertentu dalam darah pesakit kanser jarang ditentukan (dalam 10% kes). Imunoglobulin kepada antigen yang berkaitan dengan tumor dikesan lebih kerap - dalam 50% pesakit. Komuniti sains perubatan sedang mencari antigen lain untuk membantu mendiagnosis kanser.
Imunoprofilaksis dan rawatan
Untuk meningkatkan imuniti antitumor, imunomodulator digunakan yang secara tidak langsung mengaktifkan sel sistem imun:
- Interleukins 1 dan 2. Sebatian protein initergolong dalam kumpulan sitokin pro-radang (molekul maklumat) dan merupakan bahan aktif secara biologi yang dihasilkan oleh leukosit. Interleukin adalah peserta utama dalam pembentukan tindak balas imun semasa pengenalan patogen dalam mikrobiologi. Kekebalan antitumor diaktifkan kerana pembahagian aktif limfosit (pembunuh T, sel NK, pembantu T, penekan T dan pengeluar antibodi). Interleukin 2 juga mengaktifkan penghasilan faktor nekrosis tumor.
- Ubat daripada kumpulan interferon. Mereka merangsang tindak balas imun dengan membentangkan antigen kepada T-limfosit yang telah diambil oleh makrofaj dan sel dendritik. T-helpers merembeskan molekul maklumat protein yang mengaktifkan kerja sel lain sistem imun. Hasilnya ialah peningkatan imuniti antitumor. Jenis interferon tertentu (interferon gamma) boleh menjejaskan makrofaj dan pembunuh secara langsung.
- Ajuvan. Mereka ditadbir bersama-sama dengan ubat imunobiologi utama dan berfungsi untuk meningkatkan tindak balas pertahanan badan. Selalunya ia digunakan untuk orang yang sihat apabila diberi vaksin. Salah satu ciri keimunan antitumor dalam mikrobiologi mengenai jenis bahan ini ialah ia boleh menumpukan antigen pada permukaannya. Ini memberikan kesan yang tahan lama. Untuk penghantaran antigen yang disasarkan ke organ sistem limfa, liposom digunakan - vesikel dengan biolayer lipid. Bahan yang paling biasa dalam kumpulan ini adalah pembantu Freund yang lengkap dan tidak lengkap,aluminium hidroksida, batuk kokol didepositkan pada tawas aluminium; Polyoxidonium.
- Unsur sel bakteria (immunostimulators Prodigiosan, Likopid, Romurtide dan lain-lain).
Eksperimen yang dijalankan ke atas haiwan menunjukkan bahawa apabila antigen tumor disuntik, memori imunologi terbentuk. Akibatnya, tumor malignan yang dipindahkan kemudiannya ditolak. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, perkembangan aktif telah dijalankan dalam bidang perubatan, yang akan memungkinkan untuk mencipta memori imun antitumor melalui vaksinasi. Setakat ini, satu jenis vaksinasi telah dicipta ke arah ini - untuk meningkatkan imuniti terhadap papillomavirus manusia, yang mendorong berlakunya kanser serviks pada wanita ("Gardasil" dan "Cervarix" pengeluaran asing).
Jenis tumor
Imunoterapi berkesan terhadap jenis tumor berikut:
- melanoma yang timbul daripada melanosit - sel pigmen;
- limfoma bukan Hodgkin yang berasal daripada limfosit;
- kanser buah pinggang, rektum, ovari;
- leukemia sel berbulu (kerosakan pada B-limfosit, sel darah putih);
- glioma (tumor otak);
- sarkoma tisu lembut, yang asalnya dikaitkan dengan sel epitelium dan tisu penghubung.
